Schlafstörungen bei Erwachsenen

Einleitung

Diese CME richtet sich vor allem an Internisten, Allgemeinmediziner, Psychiater, Neurologen und HNO-Ärzte sowie an weitere Facharztgruppen, die Patienten mit „Schlafstörungen“ betreuen. Millionen Menschen weltweit leiden unter behandlungsbedürftigen Schlafstörungen (Insomnien). Schwere chronische Schlafstörungen können mit einschneidenden Folgen für die Betroffenen sowie mit hohen direkten und indirekten Kosten im Gesundheitssystem einhergehen. Fehltage oder verminderte Leistung am Arbeitsplatz oder gar Frühberentung belasten die Kassen ebenso wie Kosten für Medikamente oder Psychotherapie.

Umso wichtiger erscheint es, effektive Behandlungsmöglichkeiten besonders auch in der Langzeittherapie zu haben. Neben nichtmedikamentösen Verfahren kommt der medikamentösen Therapie eine wichtige Rolle in der Behandlung von Schlafstörungen zu. Diese CME gibt einen Überblick zu Prävalenz, Inzidenz, Pathophysiologie, Diagnostik und Therapiemöglichkeiten von chronischen Schlafstörungen, mit Fokus auf Z-Substanzen (Zopiclon, Zolpidem, Eszopiclon) und Antidepressiva. Besonderes Augenmerk wird auf den Zusatznutzen von Eszopiclon gegenüber Zopiclon anhand des Chiralität-Prinzips gelegt.

Zahlen, Daten, Fakten

Unter Insomnien sind nächtliche Ein- und/oder Durchschlafstörungen oder nichterholsamer Nachtschlaf zu verstehen, die mit Tagesmüdigkeit sowie sozialen und beruflichen Beeinträchtigungen einhergehen und über einen Zeitraum von mindestens vier Wochen anhalten. Während Ein- und Durchschlafstörungen und frühmorgendliches Erwachen mit der Unfähigkeit, wieder einzuschlafen, bei einer milden Insomnie eher weniger häufig auftreten (<3-mal/Woche) und noch gut durch Powernap oder Schlaf am Wochenende und im Urlaub auszugleichen sind, halten sie bei einer schweren Insomnie länger an (> 1 Monat), treten mindestens 3-mal pro Woche auf und sind auch nicht mehr individuell kompensierbar. Die Einschlaflatenz beträgt mehr als 30 Minuten, die WASO (wake after sleep onset) liegt ebenfalls über 30 Minuten. Damit verbunden sind ein nichterholsamer Schlaf trotz Schlafhygiene (Tab. 1) und Beeinträchtigungen am Tage [1].

Tab. 1: Maßnahmen der Schlafhygiene

Klassifikation und Dauer von Schlafstörungen

Schlafstörungen werden international verschieden klassifiziert. In Deutschland ist nach aktuellem Stand für niedergelassene und im Krankenhaus tätige Ärzte und Psychotherapeuten die ICD-10 (ICD-10: International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, 10th Revision [2]) verbindlich gültig [3]. Seit 1. Januar 2022 ist die ICD-11 übergangsweise in Kraft getreten, dort werden die Schlaf-Wach-Störungen als ein eigenes Kapitel der Medizin ausgewiesen. Bis zu einer Einführung der ICD-11 im jeweiligen Anwendungsbereich bleibt die ICD-10 jedoch weiterhin die gültige amtliche Klassifikation für Deutschland [4].

Gemäß ICD-10 liegt eine krankheitswertige Insomnie dann vor, wenn die Beschwerden vier Wochen andauern, gemäß DSM-5 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition, American Psychiatric Association 2013 [5]) müssen drei Monate Krankheitsdauer bestehen, die Störung wird dann als chronische Insomnie bezeichnet [3], [Tab. 2]. Das ICSD-3 (International Classification of Sleep Disorders, 3rd Edition, American Academy of Sleep Medicine 2014 [6])-Kriterium für die Dauer einer chronischen Schlaflosigkeit beträgt ebenfalls drei Monate.

Diagnose

Folgende Kriterien sind für die Diagnose der nichtorganischen Insomnie (F 51.0) nach ICD-10 relevant [3]:

• Es liegen Einschlafstörungen, Durchschlafstörungen oder eine schlechte Schlafqualität vor.
• Die Schlafstörungen treten mindestens 3-mal pro Woche über einen Zeitraum von mindestens einem Monat auf.
• Die Betroffenen denken vor allem nachts viel an ihre Schlafstörung und machen sich während des Tages übertriebene Sorge über deren negative Konsequenzen.
• Die unbefriedigende Schlafdauer oder -qualität verursachen entweder einen deutlichen Leidensdruck oder wirken sich störend auf Alltagsaktivitäten aus.

Die Diagnose „nichtorganische Insomnie“ gemäß ICD-10 beruht ausschließlich auf der subjektiven Schilderung der Beschwerden [3].

Im Gegensatz dazu wird die insomnische Störung im DSM-5 [Tab. 2] deutlich detaillierter beschrieben als in der ICD-10.

Tab. 2: Diagnostische Kriterien der insomnischen Störung („insomnia disorder“) nach DSM-5 [adaptiert nach 3]

Prävalenz

Jeder Vierte in Europa (24,8 %) leidet an einer Schlafstörung mit einer eingeschränkten Schlafqualität [7]. Mehr als 10 % der Erwachsenen weltweit haben eine vollausgeprägte, chronische, behandlungsbedürftige Insomnie [8].

Laut den Ergebnissen der „Studie zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland (DEGS1)“ [8] beträgt die Prävalenz eines Insomnie-Syndroms in der deutschen Erwachsenenbevölkerung knapp sechs Prozent. Ein Drittel der Studienteilnehmer gab klinisch relevante Ein- oder Durchschlafstörungen während der letzten vier Wochen an. Etwa ein Fünftel berichtete zusätzlich über eine schlechte Schlafqualität. Frauen sind den Ergebnissen zufolge doppelt so häufig von Insomnie betroffen wie Männer.

Folgeerkrankungen und Komorbiditäten

Schlafstörungen und Schlafmangel können das Wohlbefinden der Betroffenen erheblich negativ beeinflussen und mit ernsthaften Folgeerkrankungen verbunden sein. So besteht ein Zusammenhang zwischen Schlafmangel und Übergewicht, Diabetes, Bluthochdruck, Herzerkrankungen, Schlaganfall, Depressionen, geschwächter Immunabwehr sowie erhöhter Sterblichkeit. Außerdem gehen auch viele psychische Störungen und kognitive Beeinträchtigungen mit Schlafproblemen einher [9].

Studienergebnisse deuten darauf hin, dass eine kurze Schlafdauer in der Lebensmitte mit einem erhöhten Demenzrisiko verbunden ist [10].

Die häufigsten Komorbiditäten im Zusammenhang mit Insomnien sind psychiatrische Störungen. Schätzungsweise 40 % aller Patienten mit Schlaflosigkeit leiden gleichzeitig an einer psychiatrischen Erkrankung. Depressionen kommen am häufigsten vor [11].

Risikofaktoren

Alter und Geschlecht sind die am klarsten identifizierten demografischen Risikofaktoren für Schlafstörungen, wobei die Prävalenz bei Frauen und älteren Erwachsenen erhöht ist. Ursächlich für das erhöhte Risiko bei Älteren könnte die zum Teil nachlassende Funktionalität der Schlafkontrollsysteme sein, was bei älteren Menschen zur Schlaflosigkeit beitragen kann [11].

Der Anteil der Älteren mit einer behandlungsbedürftigen Insomnie nimmt weltweit zu. Die Gründe hierfür sind vielfältig: Auslöser wie z. B. Umweltfaktoren, der persönliche Lebensstil, Stress, aber auch ernste organische und psychische Erkrankungen spielen eine zunehmend wichtigere Rolle [1]. Gleichzeitig wird die Gesellschaft insgesamt älter:
Waren es im Jahr 2015 noch ca. 205 Millionen Menschen im Alter von 60 Jahren oder älter, werden es in 2050 voraussichtlich bereits zwei Milliarden sein [12, 13]. Gemäß derzeitiger Studienlage leiden 32,8 % der Älteren an einer Insomnie, davon haben 57 % irgendwelche Schlafprobleme, 30-48 % Insomnie-Symptome sowie 12-20 % eine chronische Insomnie. 20 % geben keine Schlafprobleme an [12, 14].

Pathophysiologie

Die Pathophysiologie der Insomnie ist weitgehend, aber nicht vollständig, bekannt [Abb.1]. Es gibt eine genetische Vulnerabilität. Zudem spielen sehr komplexe und vielfältige äußere und innere Faktoren sowie Botenstoffsysteme eine Rolle. Die Wahrscheinlichkeit, an einer schweren Insomnie zu erkranken, ist bei familiärer Vorbelastung um 40 %
erhöht. Verschiedene Faktoren wir Alter, Geschlecht und Trigger wie z. B. Stress, Schichtarbeit, Menopause, Stillzeit, Alkohol oder Drogen spielen bei der Entstehung der Insomnie ebenso eine Rolle [1].

Abb. 1: Modell der Pathophysiologie der Insomnie. GABA = γ-aminobutyric acid; SNP = singlenucleotide polymorphism [adaptiert nach 15]

Formen der Schlafstörungen

Schlafstörungen werden nach Art (Einschlafstörungen, Durchschlafstörungen sowie vorzeitiges Erwachen) und Verlauf (akut, subakut, chronisch) beschrieben.

Nach dem ICD-10 werden Schlafstörungen je nach vermuteter Ursache in nichtorganische und organische Schlafstörungen klassifiziert. Zu den nichtorganischen Schlafstörungen zählen beispielsweise Schlafwandeln, Pavor nocturnus, Alpträume oder auch die primäre Insomnie. Deren Diagnose beruht allein auf der subjektiven Schilderung der Betroffenen. Bei den organischen Schlafstörungen liegen bestimmte Erkrankungen zugrunde, die die Schlafstörungen verursachen, wie z. B. periodische Beinbewegungen im Schlaf (Periodic Limb Movements in Sleep, PLMS), Syndrom der unruhigen Beine (Restless-Legs-Syndrom, RLS), krankhaft gesteigertes Schlafbedürfnis (idiopathische Hypersomnie), Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus, Schlafapnoe-Syndrom, Narkolepsie und Kataplexie sowie organisch bedingte Insomnien. Chronische Krankheiten stellen ein erhebliches Risiko für Schlaflosigkeit dar (Tab. 3) [3].

Bestätigt die ausführliche Diagnostik mit medizinischer Anamnese und Diagnostik, psychiatrischer / psychologischer Anamnese, Schlafanamnese, Aktometrie, Polysomnographie [3] die Diagnose „Insomnie“, dann sollte ein individueller Therapieplan aufgesetzt und zeitnah mit der Behandlung begonnen werden. Dies erscheint umso wichtiger, da Daten belegen, dass die Mortalität bei unbehandelter chronischer Insomnie nach fünf Jahren zunimmt [16].

Erkrankungen, die zu Schlafstörungen führen können [adaptiert nach 3].

Wie werden Schlafstörungen behandelt?

Nichtmedikamentöse Therapie

Schlafstörungen können sowohl nichtmedikamentös als auch medikamentös behandelt werden. Als erste Therapieoption soll laut der S3-Leitlinie „Nicht erholsamer Schlaf / Schlafstörungen“ [3] bei Erwachsenen jeden Lebensalters die so genannte kognitive Verhaltenstherapie für Insomnien (KVT-I) durchgeführt werden. Dabei kommen speziell entwickelte Methoden zur Entspannung sowie verschiedene kognitive Techniken zum Einsatz (Tab. 4).

Auch Telemedizin-basierte kognitive Verhaltenstherapien können bei Insomnien zur Anwendung kommen [17]. Darüber hinaus bieten digitale Gesundheitsanwendungen (DiGA) wie zum Beispiel Apps, Desktop- oder Browseranwendungen sowie Wearables Einsatzmöglichkeiten.

Interventionen wie Achtsamkeit, Akupunktur, Aromatherapie, Bewegung, Homöopathie, Hypnotherapie, Lichttherapie, Massage, Meditation, Musiktherapie, Öl, Reflexzonenmassage und Yoga / Tai Chi / Chi Gong können aufgrund der schlechten Datenlage derzeit nicht zur Behandlung von Insomnien empfohlen werden [3].

Tab. 4: Störungsspezifische Psychotherapie der primären Insomnie: KVT-I [adaptiert nach 3]

Medikamentöse Therapie

Eine medikamentöse Therapie ist indiziert, wenn die KVT-I nicht hinreichend effektiv war oder nicht durchführbar ist. Die Leitlinie [3] listet

• Benzodiazepine und Benzodiazepinrezeptoragonisten,
• sedierende Antidepressiva,
• Antipsychotika,
• Antihistaminika,
• Phytotherapeutika und
• Melatonin

zur Behandlung von Schlafstörungen auf.

Dabei werden angesichts der unzureichenden Datenlage und der Nebenwirkungen Antipsychotika in der Insomnie-Behandlung nicht empfohlen, mit einer Ausnahme: Gerontopsychiatrische Patienten können ggf. niedrigpotente Antipsychotika als Schlafmittel bekommen. Aufgrund geringer Wirksamkeit bei Insomnien gibt es für Melatonin keine generelle Behandlungsempfehlung in dieser Indikation. Aufgrund der schlechten Datenlage kann für den Einsatz von Baldrian und anderen Phytopharmaka keine Empfehlung ausgesprochen werden.

Darüber hinaus gilt, dass die bisher zugelassenen verschreibungspflichtigen Medikamente (Hypnotika) laut Leitlinie nur für einen kurzen Zeitraum eingenommen werden sollen, in der Regel nicht länger als vier Wochen. Klinisch relevanter ist jedoch eine Langzeitbehandlung, da nach Absetzen von Hypnotika die Insomnie wiederkehren kann. Langzeitstudien zeigen, dass die Wirksamkeit der Hypnotika gegenüber Placebo auch über längere Zeiträume hinweg erhalten bleibt. Die Effekte nehmen jedoch mit der Zeit ab und das Risiko der körperlichen Gewöhnung kann steigen. In Bezug auf Hypnotika sind eine Vielzahl unerwünschter Nebenwirkungen beschrieben, v. a. Hangover-Effekte, nächtliche Verwirrtheit und Stürze, Toleranz, Rebound und Abhängigkeit [3].

Die Leitlinie [3] beschreibt die möglichen Nebenwirkungen der verschiedenen Substanzklassen. Unumstritten ist das Abhängigkeitspotenzial von Benzodiazepinen und Benzodiazepinrezeptoragonisten. Etwa eine Million Menschen in Deutschland sind abhängig von Benzodiazepinen. Dabei bewirken Substanzen mit kurzer Halbwertszeit eine schnellere Abhängigkeit. Sie lösen schneller Toleranz und Rebound-Effekte aus im Vergleich zu Substanzen mit längerer Halbwertszeit. Auch unter Zolpidem und Zopiclon wurden Abhängigkeiten festgestellt.

Abhängigkeitsgefahr bei Benzodiazepinen und Z-Substanzen
Benzodiazepine und Z-Substanzen wie Zolpidem und Zopiclon werden in der klinischen Praxis oft in höheren Dosen bzw. über einen längeren Zeitraum verschrieben, was mit Blick auf die Abhängigkeitsproblematik relevant ist. Das rechtzeitige Absetzen spätestens nach vier Wochen ist daher wichtig, denn bereits nach kurzer Zeit kann ein Gewöhnungseffekt eintreten.

Unter der Einnahme von Benzodiazepinen und Zopiclon ist mit einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit zu rechnen. Auch die Unfallhäufigkeit steigt bei Benzodiazepingebrauch. Der Konsum von Alkohol und die gleichzeitige Einnahme von Benzodiazepinen erhöht das Unfallrisiko deutlich. Gleiches gilt für trizyklische Antidepressiva und für Opioide, auch hier ist das Unfallrisiko erhöht. Im Gegensatz zu Zaleplon und Eszopiclon zeigten Zolpidem und Zopiclon negative kognitive Effekte am Tag nach der Einnahme [3].

Algorithmen für die Behandlung von Insomnien

Internationale Publikationen haben Algorithmen für die Behandlung von Insomnien veröffentlicht [18, 19]. Die American Academy of Sleep Medicine (AASM) empfiehlt hinsichtlich einer medikamentösen Therapie das gleiche Vorgehen wie die aktuell geltende AWMF-Leitlinie: Der Einsatz von Hypnotika als primäre Therapie bei chronischer Schlaflosigkeit bei Erwachsenen sollte vermieden werden; stattdessen sollten eine kognitive Verhaltenstherapie angeboten und medikamentöse Interventionen erst dann als Behandlung erwogen werden, wenn dies erforderlich ist [19]. Ebenso empfiehlt die Europäische Leitlinie [18] dieses Vorgehen und sieht die kognitive Verhaltenstherapie als erste Behandlungsoption bei Insomnien. In der Realität ist dies jedoch häufig nicht umsetzbar, da das Angebot für eine kognitive Verhaltenstherapie begrenzt ist.

Therapieoptionen

Ist eine medikamentöse Therapie unumgänglich, können neben Benzodiazepinen unter anderem (vgl. Abschnitt: Medikamentöse Therapie) Nicht-Benzodiazepin-Agonisten sowie Antidepressiva zur Behandlung von Schlafstörungen verschrieben werden.

Wirkmechanismen kurzgefasst

Sedierende Antidepressiva – Doxepin

Doxepin gehört zur Gruppe der trizyklischen Antidepressiva. Es wirkt durch eine H1-Rezeptor-Blockade sedierend sowie stimmungsaufhellend und angstlösend. Verantwortlich für die angstlösende und stimmungsaufhellende Wirkung ist vermutlich die Hemmung des aktiven Rücktransports von Serotonin und Noradrenalin in die präsynaptischen Speicher der Nervenzellen im zentralen Nervensystem. Dadurch wird die Konzentration dieser biogenen Amine am Rezeptor erhöht [20].

Nicht-Benzodiazepin-Agonisten

Zopiclon und Zolpidem

Zopiclon und Zolpidem interagieren mit der α- und γ-Untereinheit des GABA (gamma-Aminobutyric acid)A-Rezeptors. Die Folge dieser Wechselwirkung mit dem GABA_A-Rezeptor ist die Verstärkung der Reaktionen auf GABA. Zopiclon und Zolpidem wirken sedierend, hypnotisch, anxiolytisch, muskelrelaxierend und antikonvulsiv. Zolpidem besitzt darüber hinaus eine gewisse Selektivität für die α1-Untereinheit des GABA_A-Rezeptors [21].

Eszopiclon

Es wird angenommen, dass die hypnotische Wirkung von Eszopiclon von der Modulation des GABA_A-Rezeptor-Komplexes, der die Untereinheiten α1, α2, α3 und α5 enthält, herrührt. Man geht davon aus, dass es die durch GABA hervorgerufene Chloridleitfähigkeit erhöht, was zu einer neuronalen Hyperpolarisation führt und dadurch die neuronale Transmission hemmt und Schlaf herbeiführt [22].

Die Rolle der GABA_A-Rezeptoren für Nicht-Benzodiazepin-Agonisten

GABA_A-Rezeptoren für Nicht-Benzodiazepin-Agonisten, z. B. Eszopiclon, bestehen aus den Untereinheiten α1, α2, α3 und α5 sowie einer β- und γ2-Untereinheit. Die α1-Untereinheit spielt eine Rolle bei Substanzverlangen [23, 24]. Eszopiclon hat hier seine geringste Bindungsaffinität (Abb. 2) [25].

Abb. 2: Schematische Darstellung von (R)- und (S)-Zopiclon. Eszopiclon hat seine geringste Affinität zur α1-Untereinheit.

Pharmakologische Grundlagen [1]

Chiralität

Die Chiralität (griech: „Χέρι“ für „Hand“, Übersetzung: Händigkeit) ist eines der wichtigsten Grundprinzipien der Natur. Sie bezeichnet die Tatsache, dass es Gegenstände gibt, die sich zueinander wie Bild und Spiegelbild verhalten, sich jedoch trotz ihrer Ähnlichkeit niemals zur Deckung bringen lassen. Bild und Spiegelbild werden als Enantiomere und Stereoisomere bezeichnet.

Chiralität gibt es nicht nur bei makroskopischen Gegenständen wie z. B. bei Händen oder Füßen, sondern auch bei Kristallen und Molekülen (Enzyme, Proteine, Rezeptoren, Nucleinsäuren und Lipide).

Enantiomere

Enantiomere können sich stark hinsichtlich ihrer pharmakologischen, biologischen (z. B. Rezeptorbindung) und physikalischen Eigenschaften unterscheiden. Enantiomere entstehen immer dann, wenn an einem 4-bindigen Kohlenstoffatom vier unterschiedliche Substituenten vorhanden sind (chirales Kohlenstoffatom). Üblicherweise haben reine Enantiomere die Tendenz zur so genannten Racemisierung. Viele Substanzen kommen deshalb als Gemisch der beiden Enantiomere im Verhältnis 50:50 vor.

Racemisierung

Die Racemisierung beschreibt die Umwandlung von nichtracemischen Enantiomerengemischen oder reinen Enantiomeren chemischer Verbindungen in das Racemat, wobei ein vorhandener Enantiomerenüberschuss vollständig abgebaut wird. Bei diesem Vorgang spielt die Reaktionsgeschwindigkeit (Umwandlungsgeschwindigkeit) eine entscheidende Rolle. Bei vollständiger Racemisierung entsteht das Racemat als 50:50-Gemisch beider Enantiomere.

Obwohl die unterschiedliche Wirkung von Enantiomeren große pharmakologische Bedeutung hat, sind viele Arzneimittel nach wie vor als Racemate im Handel. Da in vielen Fällen nur ein Enantiomer wirkt, das andere dagegen nicht, bedeutet dies, dass bei Gabe eines Racemats 50 % des applizierten Arzneistoffs als „unwirksame Verunreinigung“ oder als so genannter „isomerer Ballast“ anzusehen sind.

Enantioselektive Synthese – Isomerer Ballast

Isomerer Ballast ist leider dann nicht zu vermeiden, wenn in vivo eine rasche Racemisierung erfolgt, d. h., wenn aus einem reinen Enantiomer unvermeidbar und schnell das andere entsteht. Bei Racematen ist ein isomerer Ballast allenfalls dann akzeptabel, wenn das unwirksame Isomer keine unerwünschten beziehungsweise toxischen Wirkungen hervorruft.

Im Falle von Zopiclon ist das wirksame (S)-Enantiomer stabil, d. h., es wandelt sich nicht in das (R)-Enantiomer um (Abb. 3).

Abb. 3: Eszopiclon entspricht dem Enantiomer (S)-Zopiclon.

Eszopiclon und Zopiclon

Racemische Gemische von Arzneistoffen, wie beispielsweise Zopiclon, stellen quasi „Kombinationspräparate“ dar, nämlich eine Kombination aus zwei spiegelbildlichen Enantiomeren im Verhältnis 50:50.

Während ältere Arzneimittel häufig aus racemischen Gemischen bestehen, wurden in den letzten Jahren vermehrt reine Enantiomere isoliert / synthetisiert und auf den Markt gebracht (im Verhältnis 1:1-Mischung aus Eutomer und Distomer). Eutomer bezeichnet das hinsichtlich einer gewünschten pharmakologischen Wirkung aktivere Enantiomer eines chiralen Wirkstoffes. Demgegenüber wird das bezüglich der gewünschten pharmakologischen Wirkung weniger aktive Enantiomer Distomer genannt. Dies verbessert die Verträglichkeit und Effektivität der Therapie.

Bei Zopiclon werden die erwünschten pharmakologischen Effekte hauptsächlich durch das S-Enantiomer ausgelöst. Daher kann die Applikation des reinen Eutomers Eszopiclon den Organismus vor dem nicht wirksamen Distomer (R)-Zopiclon als „chiralem Ballast“ bewahren.

Zopiclon ist derzeit in Deutschland nur als Racemat mit einer Wirkstärke von 3,75 mg und 7,5 mg pro Tablette im Handel.

Die Fakten zusammengefasst

Racemat

Bei einem Racemat handelt es sich um ein Substanzgemisch aus zwei verschiedenen chemischen Stoffen, deren Moleküle wie Bild und Spiegelbild aufgebaut sind und in äquimolarer Mischung, d. h. im Verhältnis 1:1, vorliegen. Racemate haben mindestens ein chirales Atom, d. h. ein Atom mit vier weiteren gebundenen Atomen oder Atomgruppen.

• Die vier gebundenen Atome bzw. Atomgruppen können zwei verschiedene Anordnungen um das chirale Atom einnehmen.
• Je nach Anordnung der gebundenen Atome bzw. Atomgruppen wird eine R-Form (rechtsdrehend im Uhrzeigersinn) und eine S-Form (linksdrehend gegen den Uhrzeigersinn) unterschieden (Abb. 3).

Enantiomere

• Enantiomere sind zueinander spiegelbildlich aufgebaute Moleküle eines Racemats in (R)- und (S)-Konfiguration.
• Nur eines der beiden Enantiomere ist pharmakologisch aktiv.
• Der Wirkstoff Eszopiclon entspricht dem pharmakologisch aktiven Enantiomer (S)-Zopiclon [22] (Abb. 3).
• Das (S)-Enantiomer von Zopiclon (Eszopiclon) ist ein stabiles Enantiomer, das keiner Racemisierung (Umwandlung in das R-Enantiomer) unterliegt [25].

Eszopiclon versus Zopiclon

• Das Hypnotikum Zopiclon liegt als Gemisch von zwei Enantiomeren vor: einer R-Form und einer S-Form. Bei der S-Form handelt es sich um das Eszopiclon. Nur diese Form ist pharmakologisch aktiv.
• Zopiclon und Eszopiclon wirken aktivierend (agonistisch) auf die so genannten GABA_A-Rezeptoren ein. Der GABA_A-Rezeptor gilt als der wichtigste dämpfende Rezeptor im Nervensystem. Eszopiclon und Zopiclon erhöhen die durch GABA hervorgerufene Chlorid-Leitfähigkeit, woraus sich ihre schlafanstoßende Wirkung ergibt.
• Zopiclon und Eszopiclon wirken zwar beide am GABA_A-Rezeptor, allerdings unterscheiden sie sich in ihrer jeweiligen Bindungsaffinität. Der GABA_A-Rezeptor ist aus verschiedenen Untereinheiten aufgebaut, wobei vor allem die α-Untereinheiten für die Wirksamkeit wichtig sind. Die Bindung an diese α-Untereinheiten vermittelt dabei unterschiedliche Wirkungen. In vitro wurde bereits 1993 gefunden, dass das (S)-Enantiomer (Eszopiclon) als Eutomer eine etwa 50fach höhere Affinität zur Benzodiazepin-Bindungsstelle des GABA_A-Rezeptors besitzt als das Distomer (R)-Zopiclon [1, 26]. So besitzt Eszopiclon die größte Effektivität an den α2- und α3-Untereinheiten. Darüber werden anxiolytische, muskelrelaxierende und analgetische Effekte ausgelöst. Zopiclon hingegen zeigt die größte Bindungsaffinität an den α1- und α5-Rezeptoruntereinheiten. Die Bindung an die α1-Untereinheit vermittelt sedierende Effekte und kann Substanzverlangen sowie Absetzsymptome verursachen. Eszopiclon hat dagegen nur eine geringe Affinität zur α1-Untereinheit. Daraus erklärt sich, dass Eszopiclon zwar eine schlaffördernde Wirkung aufweist, aber gleichzeitig das Risiko für ein mögliches Substanzverlangen erniedrigt wird, zum Beispiel bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Alkohol- und Drogenabusus.

Zulassung aktueller Benzodiazepine, Nicht-Benzodiazepin-Agonisten und Antidepressiva

Benzodiazepine, Nicht-Benzodiazepin-Agonisten

Die Benzodiazepine Flunitrazepam, Flurazepam, Lormetazepam, Nitrazepam, Temazepam und Triazolam sind für die Kurzzeitbehandlung von Schlafstörungen zugelassen, ebenso die Nicht-Benzodiazepin-Agonisten Zolpidem und Zopiclon (Z-Substanzen) [3]. Die Z-Substanz Eszopiclon kann bei einer Einschlafstörung („Sleep-onset insomnia“) oder bei Schlaflosigkeit („Sleep-maintenance insomnia“) als zweite bzw. erste Präferenz verschrieben werden [19]. In den USA wird Eszopiclon bereits seit 2005 als Therapeutikum bei Schlafstörungen eingesetzt.

Seit dem 1. April 2021 ist Eszopiclon als medikamentöse Behandlungsoption für Schlafstörungen bei Erwachsenen auch auf dem deutschen Markt in drei Wirkstärken (1 mg, 2 mg, 3 mg) verfügbar. Der Wirkstoff ist zugelassen zur Behandlung von chronischen Schlafstörungen bei Erwachsenen für bis zu sechs Monate.

Sedierende Antidepressiva

Doxepin ist das einzige Antidepressivum, das in Deutschland bei einer isolierten Schlafstörung zugelassen ist. Die empfohlene Dosierung für die Indikation „Insomnie“ liegt bei 3-100 mg. Weitere Anwendungsgebiete von Doxepin sind depressive Erkrankungen, Angstsyndrome, leichte Entzugssyndrome, bei Alkohol-, Arzneimittel- oder Drogenabhängigkeit sowie Unruhe, Angst und funktionelle Organbeschwerden [3].

Sedierende Antidepressiva im Off-Label-Use

Doxepin ist das einzige Antidepressivum, das in Deutschland zur Behandlung einer isolierten Schlafstörung zugelassen ist.

Tabelle 5 zeigt sedierende Antidepressiva mit verbreiteter Anwendung bei Schlafstörungen. In der klinischen Praxis werden diese Substanzen bekanntermaßen auch in großem Umfang für Insomnien ohne komorbide Depression eingesetzt. Die Dosierungen sind hierbei wesentlich niedriger als in der Depressionsbehandlung [3].

Gemäß AWMF-Leitlinie ist die Kurzzeitbehandlung von Insomnien mit sedierenden Antidepressiva wirksam, wobei Kontraindikationen sowohl zu Beginn als auch im Verlauf beobachtet werden sollen. Zur Langzeitbehandlung von Insomnien mit sedierenden Antidepressiva kann aufgrund der Datenlage und möglicher Nebenwirkungen/­Risiken derzeit keine allgemeine Empfehlung ausgesprochen werden [3].

Tab. 5: Antidepressiva mit verbreiteter Anwendung bei Schlafstörungen [adaptiert nach 3]

Studien

Zopiclon und Zolpidem

Zu den Z-Substanzen liegen zahlreiche Studien zur Wirksamkeit in der Akut- und Langzeittherapie von Erwachsenen mit Schlafstörungen vor.

Zu Zopiclon und Zolpidem wurde bereits viel publiziert. Einen guten zusammenfassenden Überblick bietet eine großangelegte Studie aus dem Jahr 2022, die die Wirksamkeit verschiedener pharmakologischer Behandlungen für die Akut- und Langzeittherapie von Erwachsenen mit Schlafstörungen verglichen hat [27].

Wirksamkeit und Sicherheit von Zopiclon zur Behandlung von Schlafstörungen bei älteren Erwachsenen

Eine systematische Übersichtsarbeit [28] untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Zopiclon zur Behandlung von Schlafstörungen bei älteren Erwachsenen im Vergleich zu anderen Sedativa-Hypnotika, zu Placebo oder zu nichtpharmakologischen Interventionen.

Die Ergebnisse der Untersuchung deuten darauf hin, dass Zopiclon bei der Behandlung von Schlaflosigkeit wirksam ist, indem es die Schlaflatenz, das nächtliche Erwachen und die Aufwachzeit nach dem Einschlafen verkürzt und gleichzeitig die Gesamtschlafzeit verlängert, wobei es wahrscheinlich auch Auswirkungen auf die Schlafarchitektur hat. Zopiclon erwies sich als gut verträglich, verursachte eine geringe Rate unerwünschter Ereignisse mit nicht schwerwiegenden Auswirkungen auf die psychomotorische oder kognitive Leistungsfähigkeit und führte zu keinen größeren Beeinträchtigungen des allgemeinen Wohlbefindens.

Die Qualität der meisten geprüften Studien wurde jedoch von den Autoren als gering oder unklar eingestuft. Weitere qualitativ hochwertige Studien über Langzeitwirkungen sowie Verträglichkeit und Sicherheit bei der Behandlung älterer Erwachsener sind daher nötig.

Studien

Eszopiclon

Eszopiclon wurde in zahlreichen multizentrischen randomisierten Doppelblindstudien untersucht.

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Eszopiclon wurde in zahlreichen multizentrischen randomisierten Doppelblindstudien nachgewiesen, sowohl bei verschiedenen Patientengruppen als auch im Vergleich zu Zopiclon [29-32].

Eszopiclon versus Zopiclon in der Behandlung der Insomnie
Der therapeutische Effekt von Eszopiclon 3 mg vs. Zopiclon 7,5 mg wurde im Rahmen einer Phase-III-Studie über vier Wochen untersucht [30]. Die Patienten erhielten nach dem Zufallsprinzip entweder Zopiclon 7,5 mg oder Eszopiclon 3 mg, beide oral, vier Wochen lang. Insgesamt wurden 199 Patienten bei zwei Besuchen untersucht und anschließend mindestens sechs Wochen lang beobachtet. Der primäre Endpunkt war der Insomnia Severity Index nach vierwöchiger Behandlung. Sekundäre Endpunkte wurden anhand von Polysomnographiedaten ermittelt, darunter die Gesamtschlafzeit, die Schlaflatenz und die Effizienz. Auch die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse wurde analysiert.

Nach vier Wochen Behandlung zeigte Eszopiclon gegenüber Zopiclon eine vergleichbare Wirksamkeit bei der Behandlung von Schlaflosigkeit sowie eine statistisch signifikante Erhöhung der Gesamtschlafzeit sowie der Schlafqualität (gemäß Polysomnographie, sekundärer Endpunkt). Beide Studienmedikationen waren ähnlich gut verträglich.

Anhaltende Wirksamkeit über eine 6-monatige Behandlung
Im Rahmen einer Studie [31] erhielten Patienten mit chronischer Insomnie den Wirkstoff Eszopiclon über eine Gesamtstudiendauer von sechs Monaten. In die Studie [31] wurden Patienten im Alter von 21 bis 69 Jahren eingeschlossen, die die DSM-IV-Kriterien für primäre Schlaflosigkeit erfüllten und über weniger als 6,5 Stunden Schlaf pro Nacht und / oder eine Schlaflatenz von mehr als 30 Minuten pro Nacht für mindestens einen Monat vor der Untersuchung berichteten. 593 Patienten erhielten nächtlich für sechs Monate Eszopiclon 3 mg, 195 Patienten das Placebo.

Zu den Endpunkten der doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Studie gehörten die Schlaflatenz, Gesamtschlafdauer, Anzahl der Wachphasen, Aufwachzeit nach Einsetzen des Schlafs, Schlafqualität sowie Bewertungen der Funktionsfähigkeit und des körperlichen Wohlbefindens am nächsten Tag. In der ersten Woche und jeden Monat während der Studiendauer führte Eszopiclon im Vergleich zu Placebo zu signifikanten und anhaltenden Verbesserungen bei der Schlaflatenz, der Aufwachzeit nach dem Einschlafen (Abb. 4), der Anzahl der Aufwachvorgänge pro Woche, der Gesamtschlafdauer (Abb. 5) sowie der Schlafqualität. Monatliche Bewertungen der Funktions- und Leistungsfähigkeit am nächsten Tag, Wachsamkeit und körperliches Wohlbefinden waren ebenfalls signifikant besser unter Eszopiclon als unter Placebo.

Abb. 4: Wachzeit nach Schlafbeginn, Eszopiclon vs. Placebo (Schlafunterbrechungen), Median [adaptiert nach 31]

Studien

Sedierende Antidepressiva

Langzeitwirkungen von Doxepin bei Schlafstörungen sind bislang nicht untersucht.

Zur Wirksamkeit sedierender Antidepressiva bei Schlafstörungen gibt es nur wenige Studien. Meta-Analysen kommen zu dem Schluss, dass die Effekte von sedierenden Antidepressiva schwächer als die Effekte von Benzodiazepinen und Benzodiazepinrezeptoragonisten sind. Niedrig dosiertes Doxepin zeigte signifikante Effekte auf subjektive und polysomnographische Parameter in der Kurzzeittherapie [3].

Die Langzeitwirkungen von Doxepin bei Schlafstörungen sind bislang nicht untersucht. Ebenso ist wenig über die Nebenwirkungen von niedrig dosiertem Doxepin bekannt. Die kurzfristige Einnahme von niedrig dosiertem Doxepin und Trazodon kann im Vergleich zu Plazebo zu einer geringen Verbesserung der Schlafqualität führen [33]. Im Rahmen eines systematischen Reviews [33] konnten Daten von drei Studien zu Trazodon mit insgesamt 370 Teilnehmenden erhoben werden. Diese zeigten eine mäßige Verbesserung der subjektiven Schlafqualität gegenüber Placebo (SMD -0,34, 95 % CI -0,66 bis -0,02).

Pharmakotherapie der Insomnien: Pro und Contra

Pro und Contra einer Schlafmittelverschreibung sollten vom individuellen Fall aus bedacht werden.

Eine ärztliche Begleitung ist bei jeder Pharmakotherapie essenziell. Vor- und Nachteile der Behandlung mit schlaffördernden Substanzen müssen individuell mit den Betroffenen erörtert werden. Für eine solche Therapie sprechen die sofortige Beschwerdelinderung, ein sicherer Wirkungseintritt, gute Wirksamkeit bei Versagen nichtpharmakologischer Therapieformen, die Reduktion sekundärer schlafstörungsverstärkender Faktoren (Angst, Depression etc.) sowie die Förderung der Patientencompliance für andere Therapieverfahren. Nachteilig wirken sich die Nebenwirkungsproblematik, die Gefahr des Missbrauchs und der Abhängigkeitsentwicklung durch einige Präparate, eine Verschleierung der Symptomatik, Vernachlässigung der kausalen Therapie sowie die passiv-rezeptive Haltung des Schlafgestörten aus [34].

Pro und Contra einer Schlafmittelverschreibung sollten vom individuellen Fall ausgehend überlegt werden. Eine Checkliste zur Effekt- und Risikoabschätzung (Tab. 5) kann für den behandelnden Arzt bei der Entscheidungsfindung hilfreich sein.

Mit Blick auf Eszopiclon ist bei chronischen Schlafstörungen eine Therapiedauer von sechs Monaten möglich. Ein morgendlicher Überhang ist bei Zolpidem und Eszopiclon nicht gegeben, muss aber generell im Rahmen einer medikamentösen Therapie beachtet werden. Insomnie-Patienten sollten keinen Alkohol trinken und regelmäßige Schlaf-Wach-Zeiten einhalten; Schichtarbeit gilt es nach Möglichkeit zu vermeiden. Zusätzlich ist eine kognitive Verhaltenstherapie zu empfehlen. Patienten sollten zudem auch über einen möglichen Wirkungsverlust aufgeklärt werden (Melatonin: 30-40 %; Psychopharmaka: 30-40 %; Zaleplon, Zolpidem, Zopiclon: 15 %) [1].

Tab. 6: Checkliste zur Effekt- und Risikoabschätzung einer Verschreibung schlaffördernder Substanzen zur Behandlung einer Insomnie [adaptiert nach 34]

Künftiges Forschungsfeld: Heterogenität der Schlaflosigkeit

Die Heterogenität von Schlaflosigkeit ist groß.

Die Heterogenität von Schlaflosigkeit ist groß und bislang nicht hinreichend erforscht. Vor diesem Hintergrund ist die Charakterisierung der verschiedenen Phänotypen wichtig, um klinisch relevante Subtypen der Schlaflosigkeit zu bestimmen. Dies kann helfen, die Heterogenität der Schlaflosigkeit zu verringern und damit die Identifizierung der Ursachen sowie personalisierte Behandlungen zu erleichtern. Bislang fehlen allerdings ausreichend standardisierte Instrumente zur Diagnose von Schlaflosigkeit, die eine Phänotypisierung ermöglichen.

Im Rahmen einer Studie konnten klinisch relevante Subtypen von Schlaflosigkeit identifiziert werden.

Die Ergebnisse einer jüngeren Kohortenstudie unterstreichen die Heterogenität der Schlaflosigkeit und die Notwendigkeit der Phänotypisierung [35]. Im Rahmen der Studie konnten klinisch relevante Subtypen von Schlaflosigkeit identifiziert werden. Dabei wurden neue phänotypische relevante Parameter durch die Beschreibung einer spezifischen Insomnie-Kohorte ermittelt.

In die Kohorte wurden 456 Patienten mit Schlafstörungen eingeschlossen, davon 56 % Frauen im Durchschnittsalter von 52 ± 16 Jahren. Sie litten seit etwa 12 ± 11 Jahren unter Schlafstörungen, bevor sie einen Schlafspezialisten aufsuchten. Für die meisten Patienten war der Schlafspezialist / die Klinik nicht die erste Kontaktstelle. Daher ist diese Patientenkohorte nicht vergleichbar mit einer allgemeinärztlichen oder bevölkerungsbezogenen Kohorte.

Ziel der Studie

Ziel der Studie war es, die spezifischen Merkmale von Schlaflosigkeit mit einem 14 Punkte umfassenden Fragebogen zu beschreiben, der Fragen beinhaltete, die bisher in diesem Zusammenhang noch nie gestellt wurden und von bisher unbekannter klinischer Relevanz waren, wie z. B. Fragen zur Vorgeschichte als Leichtschläfer, zu Tagesschlaf, Auswirkungen von alternativen Behandlungen, Alkohol oder zur zeitlichen Stabilität / Veränderung der Schlaflosigkeitssymptome.

Etwa 40-50 % der Patienten gaben einen Auslöser für ihre Schlafprobleme an (zumeist psychologische Auslöser), waren von Anfang an keine guten Schläfer (Leichtschläfer), hatten eine familiäre Vorgeschichte mit Schlafproblemen sowie einen progressiven Verlauf der Insomnie. Mehr als ein Drittel war nicht in der Lage, tagsüber einzuschlafen. Durchschlafstörungen kamen am häufigsten vor. Die Prävalenz der Symptome von frühmorgendlichem Erwachen stieg im Laufe der Zeit signifikant von 40 auf 45 % an. Alternative nichtmedizinische Behandlungen waren in weniger als 10 % der Fälle wirksam. Mehr als zwei Drittel der Patienten (69 %) hatte Schlafmedikamente ausprobiert.

Die Autoren schlagen vor, die im Zusammenhang der Studie ausgewerteten Fragen künftig mit in die Anamnese aufzunehmen, um den Schweregrad der Schlaflosigkeit genauer zu differenzieren und weitere Forschung anzustoßen, was letztlich zu einem besseren Verständnis des Schweregrads der Schlaflosigkeit sowie einer individualisierten Therapie führen kann.

Fazit

Risikogruppen sollten über Präventionsangebote informiert werden.

Eine anerkannte Langzeittherapie bei Patienten mit schwerer, chronischer Insomnie wäre wünschenswert, dies auch vor dem Hintergrund der wachsenden Zahl älterer Menschen mit Insomnien sowie der bislang fehlenden Behandlungsalternativen. Wenn nichtmedikamentöse Interventionen in der Behandlung von Schlafstörungen ohne Effekt sind, gilt die medikamentöse Therapie mit Hypnotika derzeit als nächste Behandlungsoption. Insbesondere die Entwicklung von Toleranz und Abhängigkeit sind allerdings gravierende Nebenwirkungen einer Hypnotikabehandlung, die einer effektiven Langzeittherapie im Wege stehen. Moderne medikamentöse Therapiemöglichkeiten erlauben seit Kurzem ein effektives Langzeitmanagement von Schlafstörungen ohne Toleranzentwicklung. Perspektivisch könnten in Deutschland auch duale Orexin-Typ-1- und -Typ-2-Rezeptor-Antagonisten wie Daridorexant eine Rolle in der Behandlung von Schlafstörungen spielen.

Letztlich sollten Risikogruppen über entsprechende Präventivmaßnahmen [36] informiert werden, um Schlafstörungen gar nicht erst entstehen zu lassen.

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